简介
微生物是天然产物类药物的重要来源之一，其中许多链霉菌来源的抗生素类药物一直活跃在对付细菌感染的前沿阵地。从第一个抗生素青霉素的问世，到越来越多的抗生素被研发及广泛应用于临床，抗生素挽救了无数人的生命。但随着抗生素的不合理应用，细菌耐药性逐年增长。耐甲氧西林金黄色葡萄球菌（MRSA）、耐万古霉素肠球菌（VRE）、耐青霉素肺炎链球菌（PRSP）等一系列高致病耐药菌株的出现，带给了全球关于合理使用抗生素的思考--新型抗生素的研发至关重要。达托霉素，便是在万众期待中上市的一种新型抗生素。
达托霉素（Daptomycin）是一种新型环脂肽类抗生素，被誉为“超级抗生素”。它是由玫瑰孢链霉菌（Streptomyces roseosporus）发酵获得。作为一种酸性环酯肽类化合物，达托霉素具有新型的化学结构，它由13个氨基酸组成，其中10个氨基酸排列成环，3个氨基酸排列成线状，其末端的L-Trp接着一个十碳癸酸。
它的作用机制不同于其他任何抗生素。其与细菌细胞膜结合，并引起细胞膜电位的快速去极化，可最终导致细菌细胞死亡。达托霉素是亲水性抗生素，在皮肤、骨骼、血栓等组织中穿透力较强，每24小时仅需给药一次，且对耐甲氧西林金黄色葡萄球菌有较好的杀菌效果，对耐万古霉素肠球菌（VRE）、万古霉素中介的金黄色葡萄球菌（VISA）、异质性万古霉素中介的金黄色葡萄球菌（hVISA）等均具有抗菌活性。
达托霉素结构式
20世纪80年代末，美国礼莱公司首次制备了达托霉素，并开始对其研究。1997年，礼莱公司将达托霉素的全球开发、生产和销售权转让给Cubist制药公司，Cubist公司将其作为重点开发项目。2003年9月，美国FDA批准达托霉素上市，上市的剂型为无菌粉针，商品名Cubicin®（Daptomycin注射剂），规格有250mg和500mg两种，用于治疗成人革兰氏阳性菌引起的复杂皮肤和皮肤结构感染。这是环脂肽类抗菌剂中第一个被批准的产品。其后达托霉素陆续在德国、英国、荷兰上市，并于2010年在中国正式上市。
达托霉素产品
在超过5年的原研药垄断后，随着2015年华东医药和海正药业首批达托霉素仿制药的上市，达托霉素的进口垄断局面被打破。其后，恒瑞医药、浙江医药等达托霉素仿制药纷纷上市。目前，中国达托霉素行业形成了以华北制药、浙江医药、海正药业、华东医药等大型企业为代表的生产格局，Cubist原研药的市场份额较小。
达托霉素分离纯化难点
工业上主要采用微生物发酵法制备达托霉素，工艺主要由发酵和纯化步骤组成。发酵阶段会产生较多杂质，导致分离纯化困难。在纯化过程中，受温度、湿度等因素影响也会在操作过程中生成达托霉素内酯水解物、达托霉素β-异构体和脱水达托霉素等其它杂质。这些杂质会影响药品原有的治疗效果，从而影响治疗的安全性。此外，由于工艺相关杂质种类多，无法通过一步色谱纯化去除。所以，达托霉素的下游纯化面临挑战，要求下游工艺具有良好的选择性和分辨能力。
纯化结果
某客户在原有进口填料及工艺成本较高的情况下要求替换国产填料以降低生产成本。根据客户要求，针对达托霉素的分离纯化难点，365体育APP官网科技基于多年积累的色谱填料研发和工艺开发经验，成功开发了离子交换结合反相硅胶两步法色谱纯化工艺，此工艺对达托霉素样品具有非常好的纯化效果。一、两步纯化法杂质去除效果好，分离效果好，已知杂质和未知杂质含量均低于客户要求。
二、经反复验证，工艺稳定，在纯度高达97%的情况下收率达80%，达到与进口填料一致的纯化效果。
结论
365体育APP官网科技成功开发的达托霉素两步法色谱纯化工艺具有较好的分离效果，且收率较高，可完全替代达托霉素纯化制备使用的进口层析填料。目前该工艺已实现工业化放大生产，满足收率和纯度要求的同时为企业极大降低了生产成本。
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订货信息
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UniQ®-50XS |
30 mL |
04024-050030-2030 |
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UniSil® 10-120 C18 Ultra Plus |
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